Для  записи  на  личный  прием  граждан  к  руководителю  (исполняющему обязанности руководителя) ОГБУЗ "Томского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями", необходимо обратиться по телефону +7 (3822) 47 03 98, либо по электронной почте: hiv@aidscenter.ru. Прием ведется по понедельникам (за исключением праздничных дней) с 15:00 до 16:00

Телефон регистратуры ОГБУЗ "Томского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями" +7 (3822) 76 59 14 с 08:30 до 17:00 с понедельника по пятницу (за исключением праздничных дней)

Прием в отделение Диспансерного наблюдения и лечения осуществляется по предварительной записи. Только для пациентов, состоящих на диспансерном учете в ОГБУЗ "Томского областного центра по профилактике и борьбе со СПИД и другими инфекционными заболеваниями". Необходимо при себе иметь Паспорт гражданина РФ с регистрацией по Томской области и СНИЛС. Запись на прием осуществляется с понедельника по пятницу с 13:00 до 15:00 по телефону +7 953 920-63-99

Доказательная медицина и международные мультицентровые клинические испытания в эндокринологии PDF Печать E-mail


Г.А. Мельниченко, И.А. Проскурина, И.И. Бузиашвили
Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова
Научный Центр экспертизы и государственного контроля лекарственных средств МЗ РФ,
Москва, Россия

 

Традиционно, большинство решений в практической деятельности врачей основывается на данных, полученных при изучении фундаментальных процессов развития различных заболеваний. Общепринятым является мнение о том, что как можно более детальное изучение всех патогенетических процессов, имеющих место у конкретного больного, является залогом правильности выбора того или иного диагностического или лечебного метода. Тем не менее, очевидно, что на современном уровне развития медицины наши знания в области всех патологических процессов, лежащих в основе развития той или иной патологии, крайне недостаточны. Практически невозможно оценить все генетические, средовые, физические, социальные и многие другие факторы, влияющие на течение и исход заболевания. В связи с этим, такой "традиционный" подход в принятии решений в клинической практике довольно часто приводит к назначению тех или иных лечебно-диагностических процедур с сомнительной эффективностью или информативностью в каждом конкретном случае [3].
Термин "доказательная медицина" (evidence-based medicine) был введен для обозначения медицинской практики, основанной на данных хорошо организованных клинических испытаний [7]. При этом, все открытия фундаментальных наук в области диагностики, естественного течения, лечения или профилактики различных заболеваний рассматриваются как гипотезы, которые должны быть проверены в клинических исследованиях. В настоящее время, в связи с возможной вариабельностью эффективности различных лечебных и диагностических методов у разных больных, достоверность наиболее существенных открытий, способных реально улучшить качество оказания медицинской помощи, проверяется при проведении международных мультицентровых клинических испытаний (ММКИ). Только такой строгий подход в изучении эффективности различных лечебно-диагностических методов способствует повышению качества медицинской помощи [3].
В современных условиях результаты хорошо спланированных, контролируемых исследований имеют для практической медицины огромное значение. Это обусловлено, во-первых, непрерывно увеличивающимся арсеналом лекарственных средств и медицинских вмешательств, эффективность которых еще не доказана, несмотря на многолетнее применение многих из них. Необходимость результатов ММКИ продиктована отчасти и социальными проблемами в области здравоохранения. Не говоря об огромном моральном ущербе, наносимом пациенту при рекомендации ему неинформативных методов диагностики или неэффективных методов лечения, финансовая сторона оказания медицинской помощи является существенным ограничителем при "интуитивном" назначении тех или иных лечебно-диагностических мер [3].

 

Основные принципы и понятия доказательной медицины
Основной целью доказательной медицины, что и следует из названия, является доказательство или опровержение предположения об эффективности какого либо лечебного или диагностического метода у данной популяции больных. Вследствие того, что провести исследование с вовлечением всех членов популяции по техническим и многим другим причинам не представляется возможным, испытания обычно проводятся с участием выборки - исследуемой группы людей. Именно пациенты исследуемой группы получают препарат, эффективность которого проверяется в ходе испытания. Наиболее часто исследования являются контролируемыми, т.е. включают другую, контрольную группу пациентов, не получающих никакого лечения, или получающих плацебо - лекарственную форму, не отличающуюся от исследуемого препарата по всем свойствам, но не обладающую терапевтической активностью в отношении оцениваемого признака. Надо отметить, что плацебо-контролируемые исследования гораздо более достоверны, так как позволяют отличать истинную эффективность испытуемого лекарственного средства от влияния самого факта медицинского вмешательства на оцениваемые параметры (плацебо-эффект). По современным требованиям, испытания лекарственных средств должны быть слепыми, когда пациент (простое слепое) или обе стороны - исследователь и пациент (двойное слепое) - не информированы о том, какая из групп получает испытуемый препарат, а какая - плацебо. Это также позволяет увеличить объективность результатов исследования, так как минимизирует ошибку, связанную, например, с формированием групп больных.
Очень важно, чтобы перед включением в исследование, пациенты обеих групп были идентичны по различным признакам (пол, возраст, длительность заболевания, лабораторные показатели и т.д.), которые могут повлиять на исход. Это достигается путем включения пациентов в разные группы случайным образом, т.е. путем рандомизации. При включении большого количества больных в исследование рандомизация является средством, позволяющим уменьшить различия пациентов разных групп. Тем не менее, если количество участников исследования невелико, пациенты разных групп могут различаться между собой вследствие случайной ошибки (см. ниже). Для оценки возможной случайной ошибки при формировании исследуемой и контрольной групп авторы рандомизированных исследований часто приводят данные о сравнении основных характеристик больных перед исследованием.
Результаты полученных исследований довольно часто могут быть неверными из-за влияния на них систематических и случайных ошибок. Первые из них изменяют результаты исследования однонаправленно (т.е. смещают их в одну сторону), и могут быть следствием неправильного формирования исследуемых групп, применения различных методов при оценке результатов в разных группах или неучета различных других факторов, потенциально влияющих на результат. Тщательное проведение исследования, использование рандомизации, одинаковых методов исследования и учет всех факторов, способных повлиять на результат, позволяет максимально уменьшить влияние систематических ошибок. В отличие от них, случайные ошибки являются следствием простой случайности, и смещают результат исследования как в одну, так и в другую стороны. В результате суммарный результат, полученный при сложении всех результатов, стремится к истинному значению, особенно при большом числе наблюдений.
Основными характеристиками исследования при проведении его на выборке (или исследуемой группы) больных являются достоверность и обобщаемость. Достоверность результатов исследования определяется тем, в какой мере результаты исследования справедливы, и является следствием влияния на результат возможных систематических и случайных ошибок. В свою очередь, обобщаемость результатов исследования говорит о том, в какой мере результаты, полученные при анализе выборки, могут быть перенесены на всю популяцию больных.
Чрезвычайно важно, чтобы в ходе клинических испытаний основными оцениваемыми критериями являлись клинические исходы, а не многочисленные лабораторные, инструментальные или другие параметры. Это обусловлено тем, что в большинстве случаев исход заболевания является результатом взаимодействия различных (возможно, еще не известных медицине) факторов, и не обусловлен просто изменением какого либо физиологического параметра в организме. Например, при проведении ММКИ для оценки эффективности сахароснижающего препарата чрезвычайно важно оценивать не только степень снижения уровня гликемии или гликированного гемоглобина, но и частоту развития поздних осложнений сахарного диабета; при оценке эффективности средств для лечения остеопороза - не только плотность костной ткани, но и частоту развития переломов и т.д. В редких случаях конечным параметром клинических испытаний является продолжительность жизни пациентов, вследствие чего длительность ММКИ может быть довольно большой и достигать десятков лет [3].

 

Международные мультицентровые клинические испытания в эндокринологии
Как известно, практически все эндокринные заболевания носят затяжной, хронический характер. Они являются мультифакториальными по природе и вызваны сочетанием в организме генетических, алиментарных, природных и других факторов, что, безусловно, является препятствием к созданию эффективной этиотропной терапии. Как и в случае других хронических заболеваний, при эндокринной патологии выраженность субъективной симптоматики часто не отражает реальную тяжесть заболевания. Дополнительной особенностью заболеваний эндокринных желез является отсроченность большинства их осложнений во времени, что не позволяет проводить быструю оценку эффективности назначаемой терапии. Все вышеуказанные причины делают длительные контролируемые клинические исследования с соблюдением всех принципов доказательной медицины в эндокринологии особенно актуальными.
Надо отметить, что на сегодняшний день в результате успеха фундаментальных исследований эндокринология является одной из наиболее динамично развивающихся областей медицины. Практически ежегодно в арсенале практикующих врачей появляется несколько новых препаратов для лечения различных эндокринопатий. Как уже говорилось, эффективность лекарственных средств может сильно варьировать в разных географических регионах. Более того, распространенность многих эндокринных заболеваний также неодинакова в различных странах (например, сахарного диабета 1 и 2 типов, ожирения, йод-дефицитных заболеваний). В связи с этим, проведение международных клинических испытаний в эндокринологии является практически необходимым условием для широкого внедрения новых лекарственных препаратов в клиническую практику.
На сегодняшний день создание и внедрение новых средств для лечения сахарного диабета (в первую очередь - 2 типа) является одной из наиболее актуальных проблем клинической эндокринологии [1]. Это обусловлено широкой распространенностью заболевания, повышенной частотой развития поздних осложнений, ведущих к инвалидизации и смертности пациентов, большими социальными и экономическими затратами. За последние несколько лет в клиническую практику внедрено несколько новых препаратов из группы сульфонилмочевины (глимепирид, гликлазид MR, микронизированные формы глибенкламида) [4, 11]. Преимуществом указанных препаратов является их продолжительное действие, что позволяет сократить кратность приема и уменьшить частоту развития гипогликемических эпизодов [13]. Кроме хорошо известных производных сульфонилмочевины и метформина, клиническое применение находят и новые сахароснижающие препараты из группы прандиальных регуляторов секреции инсулина (репаглинид, митиглинид). Эффективность первого из них также доказана в нескольких международных многоцентровых клинических испытаниях [16]. Исследования в области лечения сахарного диабета 1 типа направлены на создание аналогов инсулина с ультракоротким действием (хумалог) и смесей инсулинов с различным соотношением инсулина ультракороткого и пролонгированного действия [10].
Большое значение имеет разработка и клиническая апробация лекарственных препаратов для лечения ожирения. Наряду с новыми препаратами центрального действия (сибутрамин), созданы средства с принципиально иным механизмом действия, ингибирующие кишечную липазу (орлистат) [8, 9]. В двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях было доказано, что применение этих препаратов не только приводит к постепенному снижению массы тела, но и позволяет улучшить компенсацию сахарного диабета 2 типа, а также снизить риск развития сердечно-сосудистых и других заболеваний, ассоциированных с ожирением [12].
Как известно, пролактиномы являются наиболее частыми опухолями гипофиза, а гиперпролактинемический гипогонадизм является причиной первичного бесплодия у 30% женщин. Долгое время золотым стандартом для лечения заболеваний, связанных с повышенным уровнем пролактина, был бромокриптин. Тем не менее, являясь неселективным агонистом допаминовых рецепторов, у пациентов довольно часто возникали различные побочные эффекты в виде артериальной гипотонии, головокружения, диспепсических расстройств. В последнее время созданы и внедрены в клиническую практику новые препараты для лечения гиперпролактинемического гипогонадизма (хинаголид, каберголин). Они обладают избирательной селективностью к Д2-рецепторам, что обусловливает гораздо более редкое развитие побочных эффектов. Еще одним преимуществом указанных препаратов перед бромокриптином является больший период полувыведения, что позволяет значительно сократить количество приемов препарата. Эффективность новых селективных агонистов дофаминовых рецепторов также подтверждена в результате международных клинических исследований [14, 15].
В настоящее время общепризнанным является целесообразность назначения заместительной гормональной терапии (ЗГТ) женщинам в постменопаузальном периоде. Кроме быстрого положительного влияния на вегетососудистые и урогенитальные расстройства, целью ЗГТ в постменопаузе является профилактика остеопороза и сердечно-сосудистой патологии. Тем не менее, вследствие возможного отрицательного влияния эстрогенов на предшествующие гиперпластические процессы в молочных железах и эндометрии, назначение ЗГТ было противопоказано женщинам с указанной патологией. В настоящее время созданы и внедрены в клиническую практику препараты из группы селективных регуляторов эстрогеновых рецепторов (ралоксифен), обладающие полным спектром положительных эффектов эстрогенов на костную ткань и липидный профиль, но не проявляющие стимулирующего влияния на репродуктивные органы. Эффективность указанных препаратов также была подтверждена в результате международных клинических испытаний [5, 6].

 

Международные мультицентровые клинические испытания в области эндокринологии в России
Неудивительно, что с резким увеличением поступления лекарственных препаратов зарубежных фирм в Россию после 1991 года, международные клинические испытания стали все чаще проводиться с участием отечественных научных центров (см. табл. 1).

Годы (1 квартал)

1992

1994

1995

1996

1997

1998

1999

2000

Число ММКИ

2

2

2

4

8

6

10

4

 

Таблица 1. Динамика увеличения количества международных мультицентровых клинических исследований в эндокринологии в период с 1992 по 2000 г.г. (всего - 38 ММКИ)


При этом, основной целью, преследуемой как фирмами-производителями, так и российскими врачами, являлось прежде всего создание базы данных отечественных исследований, отвечающих международным стандартам, а также расширение рынка и внедрение в отечественную медицину лекарственных препаратов с эффективностью, доказанной в исследованиях с соблюдением всех принципов доказательной медицины. Кроме того, немаловажным исходом при проведении ММКИ в России является формирование нового поколения врачей, интегрированных в международную практику проведения клинических испытаний, и, т.о., создание базы данных сертифицированных научных центров и исследователей. В табл. 2 приведены данные о ММКИ, проведенных на кафедре эндокринологии ММА им. И.М. Сеченова в период с 1997 по I квартал 2000 г.

Название препарата

Фирма

Страна-производитель

Фаза исследования

Дизайн исследования

SDZ DJN

"Новартис Фарма"

Швейцария

IIIБ

Двойное слепое

Ралоксифен

"Эли Лилли"

США

IIIБ

Двойное слепое

Инсулин Аспарт

"Ново Нордиск"

Дания

IIIБ

Двойное слепое

Метформин (би-фазные таблетки)

"Бристол Майерс Сквибб"

Великобритания

IIIБ

Двойное слепое

Хумалог Микс 25

"Эли Лилли"

США

IIIБ

Открытое сравнительное

Митиглинид

"Лаборатории Сервье"

Франция

IIБ

Двойное слепое

Гликлазид MR

"Лаборатории Сервье"

Франция

IIIБ

Открытое сравнительное

 

Таблица. 2. Международные мультицентровые клинические исследования, проводимые на кафедре эндокринологии (зав. - акад. РАМН И.И. Дедов) ММА им. И.М. Сеченова в период с 1997 по 2000 г.г.


Надо сказать, что в определенном плане некоторые национальные особенности здравоохранения в России способствуют проведению контролируемых клинических испытаний. К ним, в частности, относится наличие больших популяций нелеченных больных (например, сахарным диабетом 2 типа, йод-дефицитными заболеваниями), а также централизованной государственной системы здравоохранения, что облегчает проведение набора пациентов в исследование. Благоприятным фактором для проведения длительных клинических испытаний в России является также относительно низкая стоимость лабораторных и инструментальных исследований.
Тем не менее, вследствие длительной фактической изоляции отечественной медицины, в России сложились национальные особенности, которые необходимо учитывать и преодолевать при проведении ММКИ. К ним, в частности, относятся различные этические проблемы (настороженное отношение больных к оформлению протоколов исследования, отсутствие информированного согласия пациента на участие в исследовании, пассивность локальных этических комитетов), недостаточная осведомленность врачей и исследователей d международных правилах проведения клинических испытаний GCP (Good Clinical Practice) [2]. Довольно часто языковой барьер является препятствием к проведению международных ыспытаний. Дополнительной проблемой при проведении ММКИ в России является замкнутость клинических испытаний на одних и тех же медицинских центрах, что, безусловно, не способствует широкому распространению практики контролируемых исслеований в отечественной медицине.
Московская Медицинская Академия им. И.М. Сеченова, вследствие наличия в своем составе мощной клинической базы, сочетающей в себе лучшие традиции отечественной клинической медицины с передовыми технологиями, высококвалифицированных специалистов, большой популяции больных, а также относительно низкой стоимости исследований, является одним из центров, отвечающих международным стандартам проведения мультицентровых клинических испытаний. Развитая обучающая система работы с больными (школы для пациентов сахарным диабетом, школа женщин в постменопаузе), а также тщательно продуманные истории болезней в клиниках ММА с обязательным наличием информированных согласий в них на проведение всех необходимых диагностических и лечебных процедур также значительно облегчает работу с пациентами в ходе международных клинических испытаний.
Единственно верным путем к разрешению приведенных проблем, по нашему мнению, является все более частое проведение международных мультицентровых клинических испытаний с участием отечественных медицинских центров, а также инвестирование в отечественную клиническую науку, что позволит увеличить количество медицинских центров и специалистов, подготовленных к проведению клинических испытаний по мировым стандартам.